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    研究開發

    兩家腫瘤新貴加速RET抑制劑開發 2020年下半年將迎首批!

    來源:新浪醫藥新聞作者:未知時間:2020-06-19

    格列衛(伊馬替尼)在2001年上市后,更多的制藥公司受到鼓舞,投入更多小分子腫瘤靶向藥物的研究,也逐漸成為攜帶特殊基因突變腫瘤治療的主流,首個高選擇性RET抑制劑將在2020年上市。


    RET原癌基因的發現和多靶點抑制劑的運用


    RET(Rearrangedduringtransfection)基因首次于1985年在重組人淋巴瘤DNA中發現,RET位于10號常染色體長臂,染色體的重組常會導致RET基因中間斷裂后與不同的上游基因發生融合,進而形成驅動腫瘤細胞增殖的融合基因。在1990年和2012年先后在甲狀腺乳頭狀癌、肺腺癌和慢性髓系白血病中發現這一變異。RET的異常激活主要有三種機制包括框內RET基因融合,RET基因定向突變和RET基因過表達。


    目前發現,RET基因融合在NSCLC患者中的發生率約為1-2%,在甲狀腺乳頭狀癌(約占所有甲狀腺癌的85%)中,其發生率為10%-20%。甲狀腺髓樣癌(MTC)中RET基因體突變的發生率約為60%。最常見的突變位點是M918T。其他僅有<1%的RET變異出現的瘤種,包括食管癌、乳腺癌、胰腺癌等。


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    圖1 RET原癌基因在各種癌種中的比例


    攜帶RET融合的癌癥和RET突變的MTC主要依靠這一激活的蛋白激酶維持它們的增殖和生存。這種依賴性稱為“癌基因成癮”,讓這些腫瘤對靶向RET的小分子抑制劑非常敏感。


    早在2010年Vandetanib被FDA批準用于甲狀腺髓樣癌,也是首個有抑制RET融合和M918T點突變活性的藥物,但這個多靶點的靶向藥其實原本的定位是VEGFR抑制劑,類似的還有Cabozantinib,Sorafenib,Lenvatinib等,都被FDA批準用于甲狀腺癌。但由于對RET的選擇性不高,常出現脫靶效應,包括惡心嘔吐、腹瀉、皮疹、高血壓等,限制了患者的使用,克服這些的方法就是找到高選擇性RET抑制劑。


    2家腫瘤新秀同場角逐高選擇性RET抑制劑


    BlueprintMedecines和LoxoOncology,兩家公司的高選擇性RET抑制劑——BLU-667和LOXO-292,同時在2017年初進入I期試驗,都采用了I/II期劑量爬坡并在多個瘤種隊列的方法,開始探索在包括RET融合初治和經治的NSCLC,RET突變初治和經治甲狀腺髓樣癌和其他RET變異的瘤種,安全和有效性。


    兩個試驗也都基本在同一時間,分別在2018年的AACR和ASCO上發布試驗了I期試驗結果。


    表1BLU-667和LOXO-292的I/II期試驗基線對比

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    從納入人群看,BLU-667納入了RET突變MTC患者比例更高,而LOXO-292更多納入了更多病情更嚴重的患者,包括身體狀況較弱較高比例ECOG為2分,接受過更多次的激酶抑制劑治療和有腦轉移的患者。


    從劑量遞增試驗上看,Loxo-292試驗中在同一患者允許劑量遞增,而BLU-667仍保留原始的3+3劑量遞增方式,使得LOXO-292劑量遞增組雖然較多,但爬坡速度也沒有減慢。最終BLU-667和LOXO-292的II期推薦劑量分別為400mgQD和160mgBID。


    從安全性看,兩藥均安全耐受,沒有出現4級不良反應,3級不良反應發生率也較低。


    從整體療效看,BLU-667和LOXO-292在RET突變人群ORR類似,分別為40%和45%。再RET融合NSCLC和RET突變的MTC人群,LOXO-292的ORR能達到77%和45%。在任何類型的RET融合瘤種中,融合配體無論是否為KIF5B,LOXO-292的ORR均能達到81%。而BLU-667在RET融合NSCLC和RET突變的MTC人群的ORR盡管分別為50%和40%,但在300/400mgQD劑量組,8周治療ORR為35%,在16周和24周治療后,ORR提升至56%和62%,應答率似乎能隨著用藥時間延長而增加。


    基于LOXO-292在I/II期LIBRETTO-001的試驗結果,于2018年9月獲得美國FDA突破性療法認定,用于經治的攜帶RET基因變異的NSCLC和MTC患者。


    但僅從小樣本量的早期臨床試驗中得出LOXO-292療效優于BLU-667的結論,還為時尚早。


    海外市場和申請上市之爭


    兩家創新藥企繼續進行療效探索試驗,競爭也開始進入了中國,這個肺癌大國市場。


    2018年6月,基石藥業與BlueprintMedicines達成獨家合作協議,獲得了包括pralsetinib(BLU-667)、avapritinib、fisogatinib在內的三種藥物在大中華區的獨家開發和商業化授權,BlueprintMedicines保留這三款藥物在世界其他地區的相關權利。


    2019年基石快速啟動了ARROWstudy國際多中心中國地區試驗,7月入組了第一例受試者,12月完成了經含鉑化療的RET融合NSCLC隊列的入組,基石計劃2020年下半年提交NMPA上市申請。


    2018年4月,BLU-667獲得美國FDA授予的孤兒藥資格,治療RET融合的NSCLC患者。2019年2月和5月,分別獲得FDA授予的兩個適應癥突破性療法認定,用于經治RET突變MTC患者,和RET融合NSCLC患者。


    而LoxoOncoloy在2019年1月被禮來以80億美元在收購后,LOXO-292也自然成為禮來用來復興腫瘤管線的主要產品。2020年1月,禮來也在中國開始了LOXO-292用于RET融合陽性的實體瘤、RET突變的MTC和其他存在RET激活的腫瘤的II期試驗。


    兩者療效數據的交鋒又到了2019年,分別在WordLung和Asco上發布了I/II期試驗更新結果。


    禮來的selpercatinib(LOXO-292)在RET融合NSCLC和甲狀腺癌的應答率分別能達到68%和62%,基于此,禮來在2020年1月率先獲得用于RET融合NSCLC和甲狀腺癌、RET突變MTC上市申請的優先審評。


    Pralsetinib在先前未接受治療、先前接受過含鉑化療的RET融合陽性NSCLC患者中,ORR分別為73%、60%,PFS和DOR都尚未達到。基于此,BlueprintMedicines也在2020年4月初完成向FDA遞交pralsetinib治療RET融合NSCLC的新藥上市滾動申請(rollingNDA),且也進行優先審評申請。


    表2LOXO-292和BLU-667最近公布的試驗結果

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    獲得優先審評資格,意味著NDA將在6個月內完成,禮來的LOXO-292會領先于Blueprint,成為全球首個上市的高選擇性RET抑制劑,而Pralsetinib更有希望成為中國首個上市的RET抑制劑。


    從BLU-667公布的NSCLC試驗中,似乎應答時間和疾病進展時間更長,且4名接受過LOXO-292治療的患者,對BLU-667治療也有應答。這意味著本是同臺競爭的LOXO-292和BLU-667,并不需要以更優效來占據市場,而是都能給患者治療選擇。


    基于2020年4月更新的Pralsetinib用于經治RET突變MTC試驗數據,ORR達到60%,90%的患者達到18個月的持續緩解,BlueprintMedicines計劃在2020年第二季度向美國FDA提交針對該適應癥的新藥上市申請。


    推動基因組學癌癥藥物的開發


    BlueprintMedicines于2008年在美國麻省劍橋成立美國成立,聯合創始人就包括了大名鼎鼎的,曾經領導格列衛研發的科學家NicholasLydon,BrianDruker和CharlesSawyers。屆時癌癥基因組學已在NIH等項目的支持下得到快速發展,Blueprint在創建之初就是想構建一個平臺,用計算機算法分析癌癥基因組數據,以尋找癌癥相關潛在分子異常,包括檢測來自不同癌癥類型的多個數據集是否有相同酶的突變,在此基礎上也建立專有化合物文庫,測試可抑制癌癥相關激酶活性的化合物,BLU-667就是早期開發的其中一個化合物。


    JoshBilenker在癌癥免疫治療藥物開始成為熱門的2013年,仍決定押注在基因組學上,在美國斯坦福成立了LoxoOncology,也致力開發用于治療攜帶罕見突變的癌癥患者。同年,Loxo開始與ArrayBioPharma達成聯合開發合作協議,Array為Loxo提供化合物設計等臨床前服務,Loxo也加大對靶點選擇的投入,這一合作誕生的一系列化合物中就包括了已經上市的Vitrakvi,和Loxo-292。


    目前禮來和Blueprint都在正在同步將兩藥在RET變異的NSCLC、MTC一線治療,和RET變異腫瘤12歲以上兒童患者人群推進,包括選擇與培美曲塞+鉑類化療±帕博利珠單抗對比用于治療RET融合陽性NSCLC的III期試驗,RET突變MTC一線治療則與Cabozantinib或Vandetanib頭對頭比較。


    根據Pharmadigger數據庫,目前其他正在開發RET抑制劑都處于臨床早期。


    表3目前正在進行臨床開發的RET抑制劑

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